Il sangue incompatibile con quasi tutta l’umanità: svelato dopo 50 anni l’enigma mortale del sistema MAL

Per chi appartiene a questa rarissima categoria biologica, una normale trasfusione può trasformarsi in una condanna a morte. Ricevere il sangue di oltre il 99,9% della popolazione mondiale innesca infatti una violenta reazione emolitica, dove il sistema immunitario demolisce i globuli rossi ricevuti.

Per più di cinquant’anni la medicina ha registrato questi casi limite senza riuscire a individuarne la causa genetica. Ora, grazie ai ricercatori del sistema sanitario britannico (NHS Blood and Transplant) e dell’Università di Bristol, il mistero è risolto: è nato ufficialmente il sistema MAL, il 47° gruppo sanguigno riconosciuto al mondo.

Oltre la superficie: la trappola dell’antigene AnWj

Tutti conoscono i gruppi A, B, AB e zero, con l’immancabile fattore Rh. La realtà dei nostri globuli rossi è però assai più complessa e conta centinaia di molecole superficiali, gli antigeni.

Nel 1972 i medici individuarono per la prima volta un marcatore denominato AnWj. La quasi totalità degli esseri umani è positiva a questo antigene, ma chi ne è privo e riceve sangue comune sviluppa anticorpi distruttivi.

Questo è un problema molto evidente: trovare un donatore compatibile per un paziente AnWj-negativo significa cercare un ago microscopico in un pagliaio di miliardi di individui. Per decenni i laboratori hanno dovuto navigare a vista, privi di un test del DNA capace di individuare il difetto biologico prima che insorgesse l’emergenza in sala operatoria.

Il tracciamento genetico: l’esoma svela il gene MAL

I campioni a disposizione erano pochissimi: il sangue conservato della prima paziente scoperta negli anni Settanta e i prelievi di una famiglia arabo-israeliana portatrice della medesima anomalia.

I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero esoma, la frazione di codice genetico deputata alla sintesi proteica. Il responsabile è risultato essere il gene MAL, che controlla la produzione dell’omonima proteina di membrana:

• Soggetti sani comuni: possiedono copie integre del gene ed esprimono la proteina Mal completa sui globuli rossi.
• Soggetti AnWj-negativi ereditari: presentano delezioni omozigoti (mutazioni su entrambi i cromosomi ereditati dai genitori) che azzerano la proteina.

Non ci si è fermati all’osservazione. Attraverso l’ingegneria genetica, gli scienziati hanno inserito il gene normale in cellule prive di antigene: le cellule hanno iniziato a reagire agli anticorpi AnWj. Al contrario, introducendo il gene mutato, la reazione non si è innescata. La prova causale era definitiva.

Non solo genetica: il ruolo delle malattie del sangue

L’assenza di questo antigene non dipende sempre dal DNA dei genitori. Spesso chi risulta AnWj-negativo non è nato tale.

Alcune forme di cancro e gravi patologie ematologiche possono infatti silenziare l’espressione della proteina Mal. In questi casi il corpo sviluppa autoanticorpi contro le proprie cellule, rendendo il quadro clinico estremamente drammatico.

Di recente, un paziente oncologico colpito da questa incompatibilità è stato trattato con successo bloccando il sistema del complemento immunitario mediante il farmaco sutimlimab, evitando la distruzione dei globuli trasfusi. Differenziare l’origine ereditaria da quella acquisita fa la differenza tra la vita e la morte del malato.

Dalla roulette russa ai test preventivi

Fino a ieri, identificare questi rari portatori prima di una trasfusione fatale dipendeva da analisi sierologiche lente e non sempre risolutive. Grazie a questa scoperta, la variante viene inserita nelle piattaforme di genotipizzazione su larga scala. I laboratori potranno scovare i donatori rari prima delle urgenze, catalogando le sacche compatibili nei registri internazionali.

La scoperta del sistema MAL dimostra come la biologia umana sia un meccanismo ben più sofisticato delle semplificazioni a cui siamo abituati. Dietro una singola goccia di sangue non ci sono solo quattro lettere, ma un equilibrio molecolare dove la mancanza di una minuscola proteina può decidere il destino di un paziente.

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