La progressiva perdita del cromosoma Y negli uomini e i nuovi, inattesi, rischi per la salute

Per molto tempo la biologia ha trattato il cromosoma Y umano con una certa sufficienza, considerandolo poco più di un interruttore genetico per la determinazione del sesso maschile e la funzione spermatica. Tuttavia, l’assunto che questo frammento di DNA sia per il resto “sacrificabile” sta venendo rapidamente smentito dai fatti. Con l’avanzare dell’età, molti uomini perdono silenziosamente il cromosoma Y in alcune delle loro cellule, ma le evidenze scientifiche recenti indicano che questo fenomeno è tutt’altro che innocuo e si lega a un aumento della mortalità complessiva.

Il fenomeno: un invecchiamento a “mosaico”

Gli strumenti genetici avanzati hanno rivelato che la perdita del cromosoma Y (spesso abbreviata in LOY) è estremamente comune negli uomini in età avanzata. La tendenza diventa marcata con l’invecchiamento: circa il 40% degli uomini a 60 anni mostra segni di questa perdita, per arrivare al 57% verso i 90 anni. Anche fattori ambientali, come il fumo e l’esposizione ad agenti cancerogeni, accelerano questo processo. Il tema è affrontato sul giornale The Conversation.

Il fenomeno non si verifica in modo uniforme in tutto l’organismo. Colpisce solo alcune cellule e, una volta che una di queste perde il cromosoma Y, tutte le sue discendenti ne saranno prive. Nel tempo, questo genera una struttura a mosaico, con tessuti composti da una miscela di cellule intatte e cellule “Y-prive”. In laboratorio si è osservato che queste ultime si dividono più rapidamente, suggerendo che possano acquisire un vantaggio di crescita, una dinamica che purtroppo favorisce anche lo sviluppo di tumori.

Un impatto sistemico sulla salute

Nonostante l’apparente inutilità per la maggior parte delle cellule del corpo umano, la perdita del cromosoma Y è sempre più associata a condizioni cliniche severe.

Ecco le principali patologie attualmente oggetto di studio:

• Malattie cardiovascolari: ampi studi europei hanno rilevato che gli uomini over 60 con un’alta frequenza di cellule prive del cromosoma Y presentano un rischio sensibilmente aumentato di infarto.
• Patologie neurodegenerative: la frequenza del fenomeno appare dieci volte superiore nei pazienti affetti da morbo di Alzheimer.
• Oncologia: esiste un legame documentato con vari tumori maschili (incluso il melanoma oculare) e, in generale, con una prognosi peggiore per chi sviluppa patologie oncologiche.
• Infezioni virali severe: il fenomeno è stato correlato a una maggiore mortalità da Covid-19, fornendo una potenziale spiegazione tecnica alla differenza di letalità tra i due sessi riscontrata durante la pandemia.
• Problemi renali: la perdita nelle cellule renali è direttamente associata alla disfunzione dell’organo.

Causalità o semplice correlazione?

Stabilire un nesso di causa-effetto in biologia è sempre complesso. È lecito domandarsi se i problemi di salute causino la perdita del cromosoma Y, o se sia la perdita stessa a innescare le patologie. Fino a poco tempo fa, si riteneva che le associazioni, ad esempio con le malattie cardiache o renali, potessero derivare dalla rapida divisione cellulare tipica della riparazione dei tessuti.

Un recente studio sui topi ha tuttavia spostato l’equilibrio verso un nesso causale. I ricercatori hanno trapiantato cellule del sangue prive del cromosoma Y in topi irradiati, ma il risultato è stato un rapido incremento di patologie legate all’età, tra cui una scarsa funzione cardiaca seguita da insufficienza dell’organo.

Il ruolo nascosto dei geni e dell’RNA

Il cromosoma Y umano ospita solo 51 geni codificanti proteine (escluse le copie multiple), un numero irrisorio se confrontato con le migliaia presenti sugli altri cromosomi. Come può, quindi, la sua assenza provocare danni sistemici così gravi?

Oltre ai geni legati alla riproduzione, diversi altri geni del cromosoma Y sono espressi in tutto il corpo e possiedono funzioni essenziali nella regolazione generale e nella soppressione tumorale. Poiché le donne possiedono due copie del cromosoma X (che contiene le versioni omologhe di questi geni), gli uomini che perdono l’unico cromosoma Y vanno incontro a una grave disregolazione cellulare. Inoltre, il cromosoma Y contiene molti geni non codificanti che vengono trascritti in molecole di RNA, capaci di agire come “direttori d’orchestra” per controllare la funzione di geni situati su altri cromosomi.

La sequenza completa del DNA del cromosoma Y umano è stata mappata solo da un paio d’anni, ma è ormai chiaro che la sua importanza clinica e sistemica era stata gravemente sottovalutata.

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